Serpentant entre le boulevard Saint-Michel et le boulevard Saint-Germain, la rue de l'École de Médecine doit son nom actuel à l'institution qui la domine au n° 12 — mais elle a porté bien d'autres visages avant de s'y résoudre. Longtemps appelée rue des Cordeliers ou rue des Cordèles, du nom du couvent franciscain qui en occupait le flanc nord aux n° 15–21, elle prit brièvement celui de rue Marat après l'assassinat du tribun, puis celui de rue de l'École de Santé lorsque la Révolution rebaptisa la médecine elle-même, avant de retrouver sa dénomination définitive en 1793.
Le couvent des Cordeliers est le vrai cœur battant de cette rue. Dès 1356–1357, ses murs accueillent les états généraux de langue d'Oïl réunis dans la fièvre de la guerre de Cent Ans ; en 1651, la noblesse frondeuse y tient à son tour assemblée. Plus surprenant : c'est dans ce même couvent que 60 ingénieurs et dessinateurs réalisent, entre 1775 et 1783, le grand plan cadastral de Verniquet — l'original disparaîtra à l'Hôtel de Ville en 1797. Les Cordeliers abritent aussi, dans ces années prérvolutionnaires, les réunions du Musée de Paris, cercle savant à l'étroit rue Dauphine.
Mais c'est la Révolution qui transforme la rue en épicentre politique. En 1790, le Club des Cordeliers s'y installe — premier club à réclamer la République et à pratiquer le suffrage universel dans ses assemblées. Antoine-François Momoro y lance en 1791 la devise « Liberté, Égalité, Fraternité ». Les 500 Volontaires Marseillais y cantonnent avant la prise des Tuileries en août 1792. Robespierre vient y affronter Jacques Roux et les Enragés. Hébert y vitupère les « endormeurs » du Comité de salut public ; Carrier y appelle à la « sainte insurrection ». Et c'est dans le jardin même du couvent que Jean-Paul Marat — dont l'appartement au n° 18 fut le théâtre de l'assassinat par Charlotte Corday en juillet 1793 — est inhumé avec des funérailles grandioses.
La rue ne manque pas d'autres strates. Au n° 12, Louis XVI avait posé la première pierre de l'Académie de Chirurgie entre 1769 et 1774 ; la même adresse verra une manifestation estudiantine forcer la fermeture de l'École de Médecine trois mois durant en 1822, puis accueillir plusieurs clubs révolutionnaires en 1848. Au n° 5, Sarah Bernhardt naît en 1844. Et c'est un cimetière discret au n° 3, remontant à 1599, qui inhuma les personnes affligées de difformité — dont un certain François Trouillac, mort, dit-on, d'humiliation et de chagrin.