Tracée d'un seul geste rectiligne entre le carrefour de l'Odéon et la place du même nom, la rue de l'Odéon naît avec le théâtre qu'elle dessert : les Lettres patentes du 10 août 1779 autorisent son ouverture à quarante pieds de large, en même temps qu'est aménagée la voie d'accès au futur théâtre de l'Odéon. Elle s'appelait d'abord rue du Théâtre-Français — le Français occupant alors la salle avant de migrer vers le Palais-Royal — avant de prendre le nom qu'on lui connaît. Le terrain était celui des anciens jardins de l'hôtel de Condé ; des fouilles ont mis au jour, sous les fondations voisines, un cimetière des premiers siècles de notre ère, rappel discret que Paris existait bien avant ses boulevards.
À peine ouverte, la rue devient un foyer d'agitation intellectuelle. Au n° 4, l'abbé Claude Fauchet installe sa Bouche de Fer — journal dont le titre vient d'une boîte aux lettres anonyme — et c'est depuis ce même numéro qu'il sera, le 21 juin 1791, le premier à réclamer publiquement la République. Le n° 4 abrite aussi, en 1793, le Bulletin des Amis de la Vérité de Nicolas de Bonneville, auquel collabore Sylvain Maréchal. Au n° 22, Stanislas Fréron loge dans le même immeuble que Camille et Lucile Desmoulins : c'est là que Camille est arrêté en 1794, quelques semaines avant la guillotine. La peintre Constance-Marie Charpentier habite d'abord le n° 21 de 1793 à 1806, puis le n° 35. Ce même numéro 35 verra passer le jeune Gustave Flaubert à son arrivée à Paris en 1842 ; plus tard, il occupera le n° 20, d'où il fulminera contre la Commune avec une virulence que l'histoire n'a pas oubliée.
C'est au XXe siècle que la rue de l'Odéon entre dans la légende littéraire mondiale. Adrienne Monnier ouvre au n° 7 sa librairie française dès 1915 : André Breton et Louis Aragon s'y rencontrent pour la première fois, et la revue Littérature y trouve son dépôt général. En face, au n° 12, Sylvia Beach installe en 1921 Shakespeare and Company, bibliothèque-librairie anglaise où se croisent Ernest Hemingway, Paul Valéry et bien d'autres — et c'est là que paraît en 1922 Ulysse de James Joyce, lors d'une soirée de lancement restée légendaire. Chez Monnier, au n° 18, les fameux dîners au poulet réunissent le Tout-Paris des lettres : F. Scott Fitzgerald y rencontre Joyce en 1928. En 1939, Arthur Koestler, suspecté comme ressortissant allemand, se cache chez Adrienne Monnier avant la tourmente. La rue garde encore aujourd'hui, au n° 16, un quart de margelle mitoyen et une ferronnerie de la fin du XVIIe siècle — petit vestige muet de l'ancien hôtel de Condé.