La rue de l'Université doit son nom aux vastes terrains que l'ancienne Université de Paris possédait sur la rive gauche, aux marges du faubourg Saint-Germain. Ses anciens noms — rue de la Sorbonne, rue du Champ de Mars, rue de l'Université au Gros-Caillou — trahissent une genèse morcelée : la voie s'est constituée par agrégation successive de tronçons, certains dénommés par arrêté en 1838, d'autres ouverts ou rattachés bien plus tard, jusqu'en 1908 pour la portion qui rejoint l'allée Paul-Deschanel. Près de 2 800 mètres d'un seul tenant, de la rue des Saints-Pères aux abords du Champ-de-Mars — l'une des artères les plus longues du 7e arrondissement.
Son peuplement illustre est vertigineux. Au n° 17, Gédéon Tallemant des Réaux compose ses mordantes Historiettes dans les années 1640. Un siècle et demi plus tard, Talleyrand y enchaîne les adresses au fil de ses métamorphoses : évêque d'Autun au n° 4-6 avant 1789, député constituant au n° 17, membre de la Législative au n° 80 — la rue accompagne chaque avatar de l'homme caméléon. En 1781, Turgot, l'ancien contrôleur général de Louis XVI, s'y éteint au n° 108. Et c'est au n° 7-9 que Chappe installe en 1794 le bureau de son télégraphe aérien, avant d'y mourir en tombant dans un puits en 1805 — accident ou suicide, le mystère demeure. La même année 1794 voit naître au n° 128 l'École centrale des Travaux publics, qui deviendra Polytechnique avant d'être transférée en 1804.
La rue est aussi un carrefour littéraire et politique de premier ordre. Chateaubriand y habite en 1817, Lamartine y vit de 1837 à 1853, portant depuis le n° 88 les espoirs de 1848 jusqu'à héberger Cabet menacé après la journée du 16 avril. Eugène Delacroix y passe son enfance au n° 114, puis revient au n° 46 avec son ami Pierret. Baudelaire y séjourne fugacement en 1836. Plus tard, au n° 182, Rodin installe son atelier de 1880 à sa mort en 1917 — c'est là qu'il achève L'Âge d'airain. La rue porte aussi les traces de la grande crue de 1910 : une plaque à l'angle de la rue Aristide Briand marque encore le niveau atteint par la Seine, témoin discret d'un Paris englouti.