Son nom de baptême médiéval ne manquait pas de verdeur : rue Gratte-Cul. Au fil des siècles, la voie se range dans une appellation plus convenable — rue des Deux-Portes-Saint-Sauveur — avant de recevoir, en 1881, l'hommage qu'elle porte encore. Denis Gaston Dussoubs, représentant du peuple, tombe le 4 décembre 1851 sur une barricade de la rue Montorgueil, abattu pour avoir osé protester contre le coup d'État de Louis-Napoléon Bonaparte. La rue lui doit son nom ; la partie restante, intégrée par décret de 1909, complète le tracé jusqu'à la rue du Caire.
Sous ses anciens noms, la rue a fréquenté quelques destins singuliers. C'est ici, au n° 23, que naît en 1619 Hercule-Savinien Cyrano de Bergerac, l'écrivain « libertin » au sens noble — libre-penseur, philosophe humaniste — bien avant que Rostand n'en fasse un bretteur au grand nez. Au n° 9, Marie Anne de Camargo, la danseuse qui révolutionne la chorégraphie au point de raccourcir ses jupes pour montrer ses pieds, y réside en 1728. Plus dramatique : en 1789, au n° 11, on arrête Thomas de Mahy de Favras, accusé de préparer une armée contre-révolutionnaire au service de la monarchie. Quatre ans plus tard, en 1793, Carlo Goldoni — le « Molière italien », réformateur de la commedia dell'arte — meurt au n° 21, à 86 ans, dans la misère de l'émigration.
Le n° 8 abrite depuis 1825 un passage remarquable à un titre topographique : le plus haut de Paris, installé dans les anciennes Messageries royales de l'Est. Pendant l'Occupation, au n° 34, un atelier de photogravure sert de couverture à la fabrication de faux papiers et à l'impression du journal Résistance. En 1972, le n° 22 voit naître l'Agence de Presse Libération, liée à la Gauche Prolétarienne. La rue conserve aussi, presque discrètement, plusieurs puits maçonnés du XVIIIe siècle — certains encore visibles en façade sur rue, dont un avec sa poulie de bois d'origine.