La rue de Douai tire son nom de la ville du Nord, selon la logique toponymique du quartier Nouvelle-Athènes qui, au milieu du XIXe siècle, emprunte volontiers aux villes de province ou aux départements. Elle s'appelait auparavant rue de l'Aqueduc, puis rue Pierre-Lebrun — deux noms qui évoquent l'infrastructure hydraulique et un personnage aujourd'hui bien oublié — avant que la décision ministérielle du 5 octobre 1846 ne lui attribue son identité actuelle. Son tracé se construit en plusieurs temps : la partie centrale (rue Fontaine–rue Blanche) est ouverte par l'ordonnance de janvier 1841, la section nord suit en 1841 également, et c'est seulement en 1856 qu'un décret raccorde la rue à la rue Jean-Baptiste Pigalle, lui donnant enfin ses 605 mètres définitifs.
Mais c'est par ses habitants que la rue de Douai entre dans l'histoire vivante de Paris. Au n° 50, le salon de Pauline Viardot rayonne pendant plus d'une décennie (1850-1863) : la grande cantatrice y réunit compositeurs et écrivains, et c'est là qu'Ivan Tourgueniev, hébergé chez les Viardot qui ont adopté sa fille, trouve une sorte de foyer parisien. Son voisinage avec Manuel Garcia, autre géant du chant, fait de la rue un haut lieu de la vie musicale du Second Empire. À quelques numéros de là, le peintre Gustave Doré et le portraitiste Ary Scheffer rappellent que le quartier Saint-Georges est alors le faubourg des ateliers et des célébrités.
La politique s'invite aussi. Au n° 25, Prosper-Olivier Lissagaray — futur historien de la Commune — a demeure avant et après l'insurrection de 1871. Cette même année, le mystérieux Georges Vaysset loue le n° 3 comme l'une de ses sept adresses parisiennes, point d'ancrage d'un réseau tentant de corrompre des chefs communards — La Cécilia puis Dombrowski — avec une offre de 1 500 000 francs. La Commune traverse la rue de Douai comme une ligne de faille.
La Belle Époque y prolonge l'agitation créatrice. Au n° 42, un cabaret voit naître des chansons qui feront le tour des scènes montmartroises. Au n° 9, la comtesse de Toulouse-Lautrec loue un appartement (1898-1899) pour veiller sur son fils, qui tient alors un atelier rue Frochot. Pierre Bonnard réside successivement aux n° 60 et 65. Plus tard, au n° 69 — longtemps habité par Ludovic Halévy selon Rochegude, et abritant des salles de travail fréquentées par des danseurs —, le Groupe Octobre tient ses répétitions en 1934 : c'est là que Maurice Baquet rejoint la troupe, et que Louis-Ferdinand Céline croise le peintre Gen Paul.