La rue Gay-Lussac naît sur le papier par décret du 30 juillet 1859, dans le grand mouvement haussmannien qui redessine la rive gauche, puis reçoit son nom définitif par décret du 2 mars 1864. Elle rend hommage à Joseph Louis Gay-Lussac (1778-1850), chimiste de génie dont les travaux sur les gaz et la dilatation thermique ont marqué la physique moderne — une dédicace logique dans ce quartier des Écoles qui s'enorgueillit de ses savants. Large de vingt mètres et longue de plus de six cents, elle relie le boulevard Saint-Michel à la place Pierre Lampué en traversant le Val-de-Grâce, quartier de vieilles pierres où le sous-sol lui-même est archive : au niveau des numéros 9-13 affleurent les traces d'un des thermes de la Lutèce gallo-romaine, et au numéro 11, des vestiges de l'aqueduc qui amenait l'eau d'Arcueil jusqu'à la ville antique.
Le Second Empire voit la rue se peupler et se construire. Au n° 26, Émile Seitz signe en 1868 une folie néo-gothique pour les « sœurs blanches » et glisse une espièglerie d'architecte dans la pierre : deux petits démons tiennent ses initiales dans la façade. Quelques portes plus loin, au n° 5, s'installe George Sand entre 1868 et 1876 — la romancière que l'on dit « socialiste » mais qui, en mai 1871, crache publiquement sur la Commune de Paris depuis sa retraite berrichonne.
Car la Commune est bien là. En mai 1871, lors de la Semaine sanglante, une barricade barre l'angle des numéros 1-2 dans le système de défense du Panthéon. Le 24 mai, Raoul Rigault, procureur de la Commune et blanquiste redouté, est arrêté à son domicile du n° 29. On l'emmène vers le Luxembourg ; entre les numéros 8 et 13, il est exécuté sommairement dans la rue. Son camarade Gaston Da Costa, exilé après la défaite, reviendra s'établir au même n° 29 en 1881 — avant de sombrer dans la délation et le boulangisme.
La rue devient ensuite un carrefour de lettres et d'arts. Paul Valéry y habite au n° 12 dès son arrivée à Paris (1891-1899), dans une période où ses positions sont encore antidreyfusardes. Paul Fort, « prince des poètes », y réside trente-cinq ans au n° 34 (1915-1960). Georges Duhamel s'y installe au n° 66, Mounet-Sully y meurt en 1916 au n° 1. Plus tard, Pablo Picasso en fait son adresse de 1951 à 1954, puis un pied-à-terre jusqu'en 1967, au n° 9. Entre 1941 et 1943, discrète mais essentielle, une centrale d'évacuation de prisonniers évadés fonctionne au n° 38, dans l'ombre de l'Occupation.