Avant d'être une rue parisienne, c'était déjà un chemin du monde. La grande rue de la Chapelle — c'est son ancien nom, celui qu'elle porte jusqu'à l'arrêté du 26 février 1867 qui l'intègre à la capitale lors de l'annexion des communes extérieures — suit l'une des plus vieilles traces de la région : le col de La Chapelle, unique passage entre les hauteurs de Montmartre et celles de Belleville-Ménilmontant. Une géographie qui fait de cette voie, depuis l'Antiquité, la colonne vertébrale de tout ce qui remonte ou descend entre le Nord et Paris.
La légende même de Paris commence ici. Vers 475, Geneviève — celle qui deviendra la patronne de la ville — fait inhumer les restes de l'évêque Denys et élever un oratoire sur ce col, au bord de la route de l'étain qui relie le nord de la Gaule au sud. Quinze siècles plus tard, Jeanne d'Arc campe en 1429 au numéro actuel 18 pendant le siège de Paris ; blessée lors de l'assaut, elle y est ramenée, la cuisse traversée par un carreau d'arbalète. La rue garde aussi la mémoire d'une maison seigneuriale, d'un orme de justice et d'un carcan, accessoires familiers de la seigneurie médiévale de La Chapelle Saint-Denis, dont elle était la principale artère.
Les temps modernes ne la rendent pas moins animée. En 1626 naît au numéro 20 le poète Chapelle — Claude-Emmanuel Lhuillier —, ami de Boileau et de La Fontaine, qui tous deux fréquentèrent le quartier. En 1810, le numéro 41 abrite un centre d'enseignement mutuel inspiré des méthodes de Joseph Lancaster, pédagogie alors jugée subversive par l'Empire. En 1871, la rue se couvre de pavés : une barricade importante barre son entrée, et le quartier tout entier en comptera quarante-quatre pendant la Semaine sanglante. Félix Theisz, relieur et militant communard qui habitait le 64, meurt sur les barricades de Neuilly le 18 avril. En 1892, le numéro 126 héberge un cercle anarchiste fort de 250 membres. Puis, en pleine Occupation, au 49, Germaine Schneider, opératrice radio du réseau Orchestre rouge, est arrêtée en 1943, prise dans ce que les Allemands appellent le « Grand Jeu » de Leopold Trepper.