La rue Monsieur le Prince s'inscrit dans la très longue mémoire topographique de la rive gauche. Son tracé épouse l'ancien chemin de ronde extérieur de l'enceinte de Philippe Auguste — le fossé médiéval que l'on longea pendant des siècles sous le nom de « rue des Fossés Saint-Germain », puis de « chemin de Dessus les Fossés » ou « chemin allant à la Porte Saint-Michel ». La Révolution la rebaptisa brièvement « rue de la Liberté » ; elle ne prit son nom actuel que par décision ministérielle du 9 avril 1851, en souvenir de l'hôtel du prince de Condé dont les jardins s'étendaient jusqu'à ces anciens fossés — jardins sur lesquels fut précisément élevé le théâtre de l'Odéon.
Dès le XVII e siècle, la rue attire de grandes figures. Blaise Pascal y réside au n° 54 entre 1654 et 1662 : c'est là qu'il rédige les Lettres provinciales et une partie des Pensées. Un siècle et demi plus tard, la Révolution s'invite au n° 14 : Robespierre s'y réfugie chez Louis Antoine de Saint-Just en 1792. En 1804, le n° 10 est le théâtre de l'arrestation de Georges Cadoudal, organisateur d'un complot contre Bonaparte.
Au XIX e siècle, la rue devient un véritable laboratoire intellectuel et politique. Auguste Comte y habite de 1841 à sa mort en 1857, au n° 10, où il fonde la Société positiviste et donne ses cours d'astronomie populaire. En mai 1848, Blanqui et Raspail, déboussolés après la journée du 15 mai, trouvent refuge au n° 27 chez Alphonse Esquiros, qui fondera quelques semaines plus tard, au n° 28, L'Accusateur public — quatre numéros avant l'exil. Charles Leconte de Lisle (n° 13), Émile Zola (n° 63), puis Paul Verlaine (n° 21) et Arthur Rimbaud (n° 41, dans une chambre donnant sur la cour du lycée Saint-Louis) font de cette artère une adresse poétique incontournable.
La veine contestataire ne s'épuise pas au tournant du siècle : le n° 16 abrite une librairie anarchiste qui tient ses « Jeudis libertaires » de 1908 à 1932, tandis qu'au n° 56 réside, vers 1920, le futur Hô Chi Minh. La rue porte aussi des deuils : en 1986, devant le n° 20, Malik Oussekine est tué par des « voltigeurs » de la préfecture lors des manifestations contre la loi Devaquet — une blessure que le quartier n'a pas oubliée.