L'avenue du Maine tient son nom d'un héritage aristocratique aujourd'hui disparu : le château du Maine, rendez-vous de chasse que le duc du Maine — fils légitimé de Louis XIV et de Mme de Montespan — avait fait élever aux confins de ses terres de Sceaux, en direction de Paris. L'axe existait bien avant de recevoir ce nom officiel ; ce n'est qu'en février 1877 que l'arrêté municipal le consacre définitivement. Avant l'annexion de 1860, le chemin traversait des communes périphériques, et au n° 31 se dressait la barrière du Maine, l'une des portes du mur des Fermiers généraux dessiné par Claude-Nicolas Ledoux — ce même mur que les Parisiens détestaient pour les octrois qu'il leur imposait. Antoine Laurent de Lavoisier, en sa qualité de fermier général, n'était pas étranger à ce système fiscal dont les révolutionnaires lui feront payer le prix.
Au fil du XIXe siècle, l'avenue se mue en artère de la modernité laborieuse et turbulente. En 1840, un embarcadère de la ligne de Versailles par la Rive gauche s'y établit au n° 33, non sans frictions avec Émile Pereire, concurrent sur le même tracé. La Commune de 1871 y laisse ses traces : le colonel Joseph Piazza y réside jusqu'à ce que les bombardements l'en chassent, tandis qu'au n° 91 le colonel Henry se barricade dans son poste de commandement, refusant d'obtempérer aux ordres du maire — le préfet Valentin doit ordonner son arrestation.
Mais c'est surtout à la charnière des XIXe et XXe siècles que l'avenue du Maine révèle sa vocation artistique et politique. Le Douanier Rousseau y peint au n° 44 entre 1893 et 1895 ; Aimé-Jules Dalou s'y installe au retour de son exil consécutif à la Commune ; François Truphème y meurt en 1888. Au n° 21, un passage typiquement montparnassien devient un foyer d'avant-garde : Marie Vassiliev y anime sa cantine et ses réunions, Fernand Léger y donne une conférence sur ligne, formes et couleurs en 1913, et un banquet y salue en 1917 le retour blessé de Georges Braque. Piet Mondrian séjourne au n° 33 entre 1911 et 1913 ; Diego Rivera y passe ; le poète libanais Gibran Khalil Gibran y vit quelques années. En 1902, le dirigeable Pax, parti de Vaugirard, vient s'écraser sur l'avenue — signe que même les cieux de Montparnasse ne sont pas avares de drames. Et dans l'ombre du n° 54, Emmeline Pankhurst rencontre les militantes parisiennes pour le droit de vote des femmes, en 1913.