Son nom vient d'un simple lieu-dit, mais la rue de Picpus porte en elle plusieurs siècles de Paris — du duel galant à la guillotine, de la lettre de cachet royale à la Résistance. Connue d'abord sous la forme savoureuse de ruelle de Picquepusse, puis rue Piquepus, elle ne reçoit son orthographe définitive que par arrêté du 2 avril 1868. Longue de près de deux kilomètres, elle relie le faubourg Saint-Antoine au boulevard Poniatowski en traversant les quartiers du Bel-Air et de Picpus, deux territoires longtemps à demi ruraux où couvents, maisons de santé et jardins clos se succédaient derrière de hauts murs.
Au n° 12, une scène d'Ancien Régime digne d'un roman : en 1651, le marquis de Sévigné meurt en duel dans la maison de Ninon de Lenclos — cette même Anne de Lenclos qui y reçut plus tard la reine Christine de Suède. Un peu plus loin, au n° 59, le philosophe et médecin Affinius van den Enden tient une école à partir de 1673 qui sert de quartier général au complot dit du chevalier de Rohan contre Louis XIV — conjuration dénoncée et brisée avant d'aboutir. En 1786, c'est un tout jeune homme de 19 ans qui entre au n° 4-6 : Antoine de Saint-Just, interné six mois sur lettre de cachet obtenue par sa propre mère. L'ironie de l'histoire voudra qu'il devienne l'un des architectes de la Terreur.
La Terreur, justement, laisse ici sa marque la plus sombre. Au n° 35, dans l'enceinte du couvent des Dames de la Croix, sont jetés en 1794 les corps de 1 306 condamnés guillotinés place du Trône renversé — dont les carmélites de Compiègne. Ce charnier discret devient un cimetière privé, le cimetière de Picpus, où repose depuis 1834 le général La Fayette : un drapeau américain veille sur sa tombe, que même l'Occupation nazie n'osa pas abaisser. À quelques numéros de là, au n° 10, une maison d'aliénés avait été convertie en prison dès 1792 ; le poète André Chénier y fut notamment détenu. En 1871, la rue connaît encore des soubresauts : des ossements découverts au n° 15 alimentent les rumeurs anticléricales de la Commune, tandis que le couvent voisin abrite des actes discrets de solidarité humaine. Et en août 1944, vingt combattants FTPF incendient au n° 42-44 une trentaine de camions destinés au front de Normandie — dernier éclat violent dans cette longue rue qui aura décidément tout traversé.