La rue des Tournelles tire son nom du palais des Tournelles, cette vaste résidence royale qui s'étendait au nord de la rue Saint-Antoine et dont Henri II mourut tragiquement en 1559 lors d'un tournoi — événement qui précipita l'abandon puis la démolition du palais, et la création de la place Royale (aujourd'hui place des Vosges) sur une partie de son emprise. La voie qui longeait autrefois ses murailles en a gardé le souvenir dans son nom.
La partie reliant la rue Saint-Gilles au boulevard Beaumarchais est ouverte en 1637 et ne reçoit sa dénomination définitive que par arrêté du 15 juillet 1839 : elle s'appelait auparavant petite rue Neuve Saint-Gilles, puis rue Jean Beausire. C'est un tracé de faubourg tranquille, en lisière du Marais aristocratique, qui va pourtant concentrer une densité extraordinaire de destins littéraires et philosophiques au Grand Siècle.
Au n° 36, Anne de Lenclos, dite Ninon, tient l'un des salons les plus libres de Paris de 1667 jusqu'à sa mort en 1705. On y croise Molière — qui y aurait lu Tartuffe pour la première fois en 1664 —, Jean de La Fontaine, Jean Racine, Pierre Mignard, Charles Le Brun, le poète Chapelle (Claude-Emmanuel Lhuillier) et le chroniqueur Louis Petit de Bachaumont. Le philosophe flamand Affinius Van den Enden y gravite également. La vieille Ninon soutiendra même le jeune Voltaire, enfant du quartier. Pendant ce temps, au n° 17, une tout autre affaire se trame : en 1671, les conjurés du complot dit « du chevalier de Rohan » contre Louis XIV s'y réunissent ; Latréaumont y est hébergé quelque temps avant que l'affaire ne vire au désastre pour ses protagonistes. Au n° 28, Jules Hardouin-Mansart, petit-neveu de François Mansart, fait bâtir son hôtel entre 1674 et 1685.
La rue traverse ensuite les tourmentes révolutionnaires avec le même flegme de vieille pierre. En 1848, le n° 3 abrite un club révolutionnaire particulièrement actif lors des journées du 15 mai et de juin, tandis que le n° 88 est la demeure de Charles Beslay. En 1871, le n° 70 est celui de Félix Pyat, journaliste et membre de la Commune, que Benoît Malon nommera « le mauvais génie de la révolution du 18 mars » — portrait sévère d'un homme dont la rhétorique incendiaire fascinait autant qu'elle inquiétait. Aux n° 2-3, on se bat encore lors de la Semaine sanglante pour la défense de la place de la Bastille toute proche.