Longtemps appelée rue des Postes, cette artère du Quartier Latin tire son nom actuel, attribué par décret du 27 février 1867, du grammairien Charles François Lhomond (1727-1794), auteur d'un célèbre abrégé de grammaire latine — hommage d'autant plus approprié que la rue est depuis longtemps entourée d'établissements d'enseignement.
Son passé religieux et scolaire est dense. Au n° 28-30, un séminaire missionnaire forme dès 1731 des prêtres destinés aux colonies, illustrant cette alliance du goupillon et du sabre dans l'entreprise coloniale. Les bâtiments remarquables qui s'élèvent entre 1778 et 1782 — chapelle, réfectoire, escalier — témoignent encore de cette vocation. Plus tard, au n° 26, un décret impérial de 1808 crée une nouvelle École Normale, qui y fonctionnera jusqu'en 1826. Au n° 18, l'école des jésuites devient pendant la Commune de 1871 le théâtre d'une séquence mouvementée : les Fédérés du 204e bataillon y arrêtent les religieux, perquisitionnent les lieux en vertu du décret sur les biens de l'Église, et projettent même d'y ouvrir la première école professionnelle — initiative avortée par la Semaine sanglante.
La rue des Postes a aussi ses fantômes littéraires et illustres. En 1784, Renée-Pélagie de Sade trouve refuge au n° 33 tandis que son époux, le marquis Donatien de Sade, croupit à Vincennes puis à la Bastille — Victor Hugo transposera plus tard ce même immeuble au « 62 rue de Picpus » dans Les Misérables, adresse fictive destinée à déjouer la censure. C'est au n° 45 qu'Honoré de Balzac situe la sinistre pension Vauquer du Père Goriot (1819) ; le pavillon de style Directoire et sa cour pavée restent évocateurs. Jules Michelet, lui, habite au n° 10 à partir de 1839. Au n° 54, les réunions politiques publiques de 1870-1871 signalent une rue en ébullition à la veille de la Commune. Enfin, bien plus discrète, la rue cache ses profondeurs : au n° 68, un puits communique encore avec les anciennes carrières souterraines, rappel que le sous-sol de ce quartier est aussi troué que son histoire est riche.