La rue Saint-Benoît doit son nom à l'abbaye Saint-Germain-des-Prés, dont les moines bénédictins régnaient sur tout ce quartier de la rive gauche. Saint Benoît de Nursie, fondateur de l'ordre, était leur patron ; il était donc naturel que cette voie ouverte en 1637 à l'ombre des murs abbatiaux portât son nom. Mais la rue est bien plus ancienne que son tracé moderne : le sous-sol et les façades gardent la mémoire de l'enceinte médiévale de l'abbaye. Au n° 9 s'ouvrait une porte papale, murée en 1551 ; au n° 15-17, une tour ronde datant de 1368 est encore enfouie dans le pâté de maisons — vestige discret de la guerre de Cent Ans. Plus tôt encore, au n° 1, une chapelle commémorait deux étudiants tués sur le Pré aux Clercs, au temps où ce bout de rive gauche était tout à la fois terrain de jeux et terrain de querelles.
Sous la Monarchie de Juillet, la rue vire à la conspiration. En 1836, c'est dans la chambre qu'occupe Armand Barbès au n° 14 que la police arrête les deux dirigeants de la Société des Familles — Louis-Auguste Blanqui en tête. Deux ans plus tard, au n° 26, le concierge Antoine Fombertaux imprime clandestinement le Moniteur Républicain et L'Homme libre dans sa propre loge, jusqu'à ce qu'une saisie de poudre le trahisse. La République rêvée se fabrique ici à l'encre et au risque de sa liberté.
Au milieu du XIXe siècle, la rue se fait plus littéraire. Charles-Augustin Sainte-Beuve réside au n° 5 en 1849 ; la Revue des Deux Mondes installe ses bureaux au n° 20 en 1851. Louis-Léopold Boilly, peintre infatigable des scènes parisiennes, y meurt au n° 6 en 1845. Les éditions Gallimard y établissent leur second siège entre 1912 et 1921.
C'est pourtant l'Occupation qui grave le nom de la rue dans la mémoire collective. Au n° 5, Marguerite Duras s'installe en 1942 et n'en partira qu'à sa mort en 1996. Son appartement devient un carrefour d'intellectuels — mais l'immeuble lui-même incarne les ambiguïtés du temps : deux étages plus bas se tiennent des réunions de collaborateurs notoires, et un certain Gerhard Heller, officier allemand, fréquente le voisinage. Pendant ce temps, au n° 7, Lucien Rameau imprime clandestinement des tracts anti-vichystes. La paix revenue, Boris Vian popularise le be-bop au Club Saint-Germain (n° 13) à partir de 1948, et Jacques Prévert traverse la rue dans tous les sens — jusqu'à cette chute accidentelle, après un repas bien arrosé au n° 4, qui faillit lui coûter la vie.