La rue de Bellechasse tient son nom d'un couvent de Bellechasse qui s'élevait dans ce faubourg Saint-Germain, et dont l'emprise a conditionné le percement même de la voie. Son tracé s'est constitué par strates successives : la section la plus ancienne, entre les rues de l'Université et Saint-Dominique, existait dès 1652 ; celle entre les rues de Lille et de l'Université fut ouverte à la fin du XVIIe siècle ; le tronçon remontant jusqu'au quai date du début du XVIIIe siècle ; et la portion méridionale, vers la rue de Grenelle, ne fut percée qu'en 1805. Longtemps appelée rue Neuve de Bellechasse, elle reçut son nom définitif par décision ministérielle du 8 janvier 1850.
Le passé religieux de la rue reste visible dans la longue durée : aux numéros 37–39 se trouvait l'établissement des religieuses de Cîteaux, qui assuraient jusqu'à la Révolution l'éducation des filles de la noblesse. Mais c'est la science qui domine le palmarès des habitants illustres. Au n° 15, Claude-Louis Berthollet découvrit en 1789 le pouvoir décolorant de l'eau de Javel ; Bernardin de Saint-Pierre, disciple de Rousseau et chantre de la « philosophie naturelle », y mourut en 1814 ; Marcellin Berthelot, père de la synthèse organique, y résidait en 1862. Au n° 31 s'éteignit en 1818 Gaspard Monge, géomètre fondateur de l'École polytechnique. La même adresse accueillit ensuite Alphonse Daudet (1885–1887), dont l'épouse Julia y tint les célèbres jeudis de la rue de Bellechasse, salon qui survécut à la mort du romancier et glissa, sous la férule de Mme Daudet, vers les cercles de l'Action française.
Plus loin dans la rue, au n° 27 bis, Gustave Doré installa son atelier : l'illustrateur de Dante et de Rabelais, caricaturiste redouté du Charivari, travaillait ici dans une maison que ses contemporains se plaisaient à visiter. Le n° 70 fut la demeure du maréchal Patrice de Mac Mahon en 1870. Et la rue fut traversée par les soubresauts de la Commune : en mai 1871, les Versaillais contournèrent la barricade du n° 58 en passant par les jardins du ministère de l'Instruction publique, prenant les fédérés à revers. En août 1944, le n° 41 devint un lieu de décision capitale : c'est là que le Comité Parisien de Libération décida, le 19 août, de déclencher l'insurrection qui allait libérer Paris. Une laisse de crue gravée au n° 18 rappelle enfin, plus silencieusement, la grande inondation de janvier 1910.