Longtemps appelée rue de la Porte Saint-Marcel — du nom de la porte de l'enceinte de Philippe Auguste qui en marquait l'extrémité méridionale entre 1209 et 1685 —, puis rue Bordet, cette voie du flanc est de la montagne Sainte-Geneviève reçoit son nom actuel par décret du 7 février 1809, en hommage au philosophe et mathématicien René Descartes (1596-1650). Un baptême impérial qui souligne la vocation savante du quartier : à quelques pas, les murs du collège de Navarre abritent depuis 1804 la toute jeune École polytechnique.
Ce collège est l'âme du lieu. Fondé en 1304 par Jeanne de Navarre, épouse de Philippe IV le Bel, il est rapidement le plus prestigieux de Paris : Bossuet, Richelieu, Condorcet et Rabelais y ont étudié ou enseigné, et le malheureux François Villon y est mêlé en 1456 à un vol retentissant de cinq cents écus qui lui inspirera son Petit Testament. Les Bourguignons le mettent à sac en 1418 ; deux siècles plus tard, il renaît de ses cendres. Devenu siège de la Section du Panthéon français en 1790, puis écrin de l'X dès 1804, il voit ses élèves forcer les portes en février 1848 pour rejoindre l'insurrection. En mai 1871, le décor bascule : une cour martiale s'y installe pendant la Semaine sanglante, et des fédérés — déserteurs présumés et étrangers engagés dans la Commune — sont fusillés dans la grande cour même.
La rue réserve d'autres surprises sous le pavé : une nécropole mérovingienne au n° 2, des sarcophages mis au jour en 1909 aux n° 29-31, et au n° 47, des vestiges de la Porte Saint-Marcel avec son chemin de ronde et des pierres tombales de Saint-Étienne-du-Mont remployées dans la maçonnerie. Plus haut dans la rue, en 1822, les Quatre sergents de La Rochelle tiennent leurs réunions secrètes au n° 25, conspirant pour la République sous la Restauration.
La fin du siècle appartient à Paul Verlaine. Il séjourne au n° 18 vers 1890, puis au n° 15 en 1892, et c'est au n° 39 qu'il s'éteint en 1896 — ses obsèques se tiennent à Saint-Étienne-du-Mont, à deux pas. Quelques années plus tard, un jeune Américain nommé Ernest Hemingway loue une chambre dans ce même immeuble (1921-1923) pour y écrire, loin du bruit. La rue Descartes, discrète et pentue, a ce don : accueillir les génies sans faire de bruit.