Avant de porter le nom du grand naturaliste, cette rue s'appelait le chemin de Coupeau — ou Cupels, Coupeaulx, selon les graphies médiévales — un simple chemin de campagne ouvert dès le XIVe siècle, qui longeait les hauteurs de la rive gauche avant que la ville ne vienne l'avaler. Le décret du 2 décembre 1853 lui donne son nom définitif en hommage à Bernard Germain Étienne de La Ville, comte de Lacépède (1756-1825), naturaliste, musicien et homme politique, auteur d'une monumentale Histoire naturelle des poissons : un choix cohérent pour une rue qui remonte vers la Montagne Sainte-Geneviève depuis le Jardin des Plantes, son voisin immédiat.
À son extrémité basse, au n° 1, s'élevait l'hospice de la Pitié, fondé en 1612 sous Marie de Médicis et Louis XIII pour y enfermer les vieux mendiants, puis transformé en orphelinat avant de devenir un véritable hôpital en 1792. C'est là que mourut en 1848 Lucile Louvet, la maîtresse de Henry Murger et modèle vivant de Mimi dans les Scènes de la vie de bohème — la tuberculose ayant raison d'elle avant même que le livre ne la rende immortelle. L'ensemble fut démoli en 1912.
Mais c'est aux n° 3-15 que bat le cœur agité de la rue : la prison de Sainte-Pélagie, prison politique par excellence de 1792 à la fin du XIXe siècle. Sous la Révolution, elle accueille Jacques Roux arrêté une seconde fois tandis que la répression s'abat sur les Enragés, puis la famille Duplay — les hôtes de Robespierre — dès le 10 Thermidor an II ; Mme Duplay est retrouvée pendue dans sa cellule dès le lendemain, dans des circonstances jamais élucidées. Gracchus Babeuf y transite, le marquis de Sade y atterrit en 1801 après la troisième édition de Justine. Sous la Monarchie de Juillet, Évariste Galois y rédige peut-être ses dernières démonstrations mathématiques avant d'être tué en duel ; en 1834, Auguste Blanqui et vingt-sept détenus politiques s'en évadent par un souterrain débouchant dans une cour du n° 7. Lamennais, Proudhon — qui refuse depuis sa cellule d'aller défendre la République le jour du coup d'État de 1851, répondant ainsi à Victor Hugo — complètent ce bréviaire de l'opposition française. La Commune de 1871 ferme ce cycle sanglant : Gustave Chaudey, avocat et journaliste, y est fusillé ; Gustave Courbet y est incarcéré ; et Henri Cernuschi, venu plaider pour son ami Chaudey déjà mort, repart lui-même en prison.