La rue de Varenne doit son nom à la grande garenne du fief de l'abbaye de Saint-Germain-des-Prés, sur laquelle elle fut percée. Le mot « varenne » — variante de « garenne » — désignait à l'origine un terrain giboyeux, inculte, souvent sablonneux. La voie porta successivement les noms de rue de la Garenne, rue de la Varenne, puis rue de la Planche, avant qu'une décision ministérielle de janvier 1850 ne réunisse cette dernière à la rue de Varenne proprement dite sous un nom unique. Ce tronçon occidental gardait en mémoire Raphaël de La Planche, qui y installa entre 1628 et 1648 une manufacture de tapisseries aux numéros 2 à 10 — un écho flamand planté au cœur du faubourg.
Au XVIIIe siècle, la rue s'impose comme l'une des artères maîtresses du Faubourg aristocratique. En 1789, François Alexandre Frédéric de La Rochefoucauld-Liancourt, député de la noblesse aux États généraux, y réside au n° 58 — c'est lui qui, dit-on, glissa à Louis XVI la fameuse distinction entre « révolte » et « révolution ». L'année suivante, l'hôtel de Castries (n° 72) est saccagé par la foule après qu'Armand de Castries eut blessé en duel Charles-Malo de Lameth, jugé trop progressiste : la rue de Varenne tremble, pour une fois, au rythme de la rue. Dès 1790 et jusqu'en 1804, l'hôtel est affecté au ministère de la Guerre ; entre 1796 et 1821, le n° 50 abrite le ministère des Relations extérieures puis des Affaires étrangères.
C'est Talleyrand qui donne à la rue son lustre impérial le plus éclatant : installé au n° 57 de 1808 à 1811, il y donne des réceptions somptueuses — sur ordre exprès de Napoléon, qui veut un vitrine diplomatique digne de l'Empire. En 1811, il revend l'hôtel Matignon à l'État ; le bâtiment connaîtra bien des vies avant de devenir résidence du Premier ministre. À l'autre bout du siècle, c'est Auguste Rodin qui prend possession du n° 77 : l'État met l'hôtel Biron à sa disposition de 1904 à 1917, et le sculpteur y accueille notamment le poète Rainer Maria Rilke, son secrétaire, ainsi que le jeune Jean Cocteau. Le jardin avait abrité en 1797 de curieuses fêtes champêtres réactionnaires, avec feux d'artifice et sauts en parachute — peut-être par André-Jacques Garnerin ou Jean-Pierre Blanchard, pionniers des airs actifs à cette époque. Autour de ces deux pôles gravitent Germaine de Staël, Joséphine de Beauharnais, Eugène Delacroix (n° 24, vers 1820), l'actrice Marie Dorval (n° 38, 1849) et, plus tard, Louis Aragon (n° 56, où il meurt en 1982). En 1936, l'hôtel Matignon entre dans l'histoire sociale : les accords de Matignon, signés au n° 57 au terme des grandes grèves du Front populaire, y inscrivent la semaine de quarante heures et les congés payés.