La rue du Cherche-Midi doit son nom, selon toute vraisemblance, à une enseigne figurant un cadran solaire — l'une de ces images populaires qui fixaient les adresses avant que les numéros n'existent. L'expression « chercher midi à quatorze heures » rôde quelque part dans l'étymologie, mais c'est bien le soleil peint sur une devanture qui a donné son identité à cette longue artère de plus d'un kilomètre reliant la rive gauche des faubourgs à la lisière de Vaugirard. Jusqu'en 1832, la voie n'était pas unifiée : on y distinguait la rue des Vieilles Tuileries — dite aussi « de Cherche-Midi » — et la rue du Petit Vaugirard, avant qu'une décision ministérielle ne les réunisse sous un seul nom.
La rue a été, dès l'Ancien Régime, un axe de vie intense. En 1662, les Prémontrés réformés s'y installent ; un poste d'octroi y est attesté en 1765, aux marges de la ville. Le mémorialiste Saint-Simon y séjourne entre 1746 et 1750, au n° 17 ; le comte de Rochambeau, futur vainqueur de Yorktown, y réside de 1779 à 1791 au n° 40, avec pour aide de camp un certain Lazare Hoche. La Révolution y laisse ses empreintes les plus vives : au n° 83, Stanislas de Clermont-Tonnerre, député de la noblesse aux États généraux, est arrêté puis massacré en 1792 ; au n° 44, Garat, successeur de Danton à la Justice, signe l'arrêt de mort de Louis XVI.
La rue devient ensuite un petit conservatoire des lettres et des idées. Victor Hugo y vit avec Adèle Foucher après leur mariage (n° 39), et c'est dans cet appartement qu'il donne en 1827 la première lecture de son Cromwell devant le cénacle romantique. Sa mère avait habité le n° 44 quelques années plus tôt. Au n° 47, Paul et Laura Lafargue reçoivent Karl Marx lors d'un voyage clandestin de six jours en 1869 — le gendre et la fille du fondateur du Capital, qui se donneront ensemble la mort en 1911.
Mais c'est le n° 38 qui concentre les heures les plus sombres. Ancien couvent transformé en prison militaire du Cherche-Midi à partir de 1853, il abrite les Conseils de guerre dès 1800. Pendant la Semaine sanglante de 1871, des combattants — déserteurs présumés et étrangers en tête — sont massacrés dans ses caves. C'est là qu'en 1894 le capitaine Alfred Dreyfus est jugé et dégradé, dans un simulacre de justice militaire qui va embraser la France pendant une décennie. La prison ne fermera qu'en 1966.