Le boulevard Raspail s'est construit sur près d'un demi-siècle de chantiers successifs, par strates de décrets, entre 1866 et 1906 — une longue épopée haussmannienne puis post-haussmannienne qui a profondément reconfiguré la rive gauche. La percée s'avance sur l'emprise de l'ancien boulevard d'Enfer, cette route austère qui filait vers les carrières et le cimetière de Montparnasse, avant que l'arrêté préfectoral du 2 juillet 1887 ne lui attribue le nom de François-Vincent Raspail (1794-1878), chimiste républicain et tribun populaire, mort moins d'une décennie plus tôt. Le geste est symbolique : baptiser de son nom cette artère de la rive gauche, c'est planter un drapeau républicain dans un quartier encore en train de se forger. L'alignement du boulevard correspond du côté est à l'ancienne limite du jardin du Luxembourg, dont le mur de clôture — visible entre le 55 et le 57 — matérialisait la frontière du palais avant les ventes révolutionnaires de 1790.
Avant même que le boulevard existe dans sa forme actuelle, ses abords étaient déjà animés. Entre 1845 et 1853, un bal-jardin célèbre occupait les numéros 201-229 : c'est là qu'apparaît la polka en 1845, avant que le cancan ne vienne enflammer la piste. À deux pas, le marché aux fourrages et le marché aux chevaux rythmaient la vie quotidienne jusqu'à la fin du Second Empire. En 1871, une anecdote plus trouble : le jeune Arthur Rimbaud cohabite trois mois au 241 avec le caricaturiste Jean-Louis Forain, en galantes compagnies où Verlaine n'est pas absent.
C'est pourtant au tournant du XX e siècle que le boulevard révèle son vrai tempérament : celui d'un carrefour de l'avant-garde mondiale. Au 216, Amedeo Modigliani installe demeure et atelier entre 1913 et 1915. Au 242, Picasso peint Bouteille, verre et violon. Au 278, Guillaume Apollinaire dirige la revue Les Soirées de Paris, tandis que les mécènes russes Hélène Oettingen et Serge Férat en assurent le financement depuis le 229. André Gide a successivement habité au 4 puis au 10. James Joyce débarque au 5 dès son arrivée à Paris en 1920. La statue de Balzac par Rodin — commandée pour le centenaire du romancier, refusée par la Société des Gens de Lettres, finalement installée à l'angle des rues Vavin et du boulevard — veille sur cette bohème depuis 1939, après quarante ans de polémique.
Les années noires laissent des traces profondes. Le bâtiment du 43-45 abrite pendant l'Occupation le QG de l'Abwehr, service de renseignement nazi ; en 1943, quatre prisonniers en réchappent par une évasion spectaculaire. Au 38, la Gestapo arrête tout le personnel d'une imprimerie clandestine — la plupart mourront en déportation. En 1941, la statue de Raspail lui-même, au 288, est fondue sur ordre du régime de Vichy. Après la Libération, le même 43-45 devient centre d'accueil pour les rescapés des camps : retournement saisissant de l'Histoire dans un même immeuble.