Elle n'a que 140 mètres, mais ils pèsent lourd. La rue de la Sorbonne relie la rue des Écoles à la place de la Sorbonne en longeant le flanc occidental de l'institution qui lui a donné son nom — et lui a aussi fourni, au fil des siècles, une bonne partie de ses anciens noms : rue des Portes, rue Sorbonne, et même, un temps, rue Catinat. Avant cela, on la connaissait sous le nom pittoresque de rue aux Hoirs de Sabonnes, trace probable d'un propriétaire médiéval aujourd'hui oublié.
Tout commence en 1257, quand Robert de Sorbon, chapelain du roi Louis IX, fonde un modeste collège destiné à des étudiants pauvres en théologie. L'établissement grandit, absorbe ses voisins, et finit par incarner l'université elle-même. En 1470, trois typographes allemands — Ulrich Gering, Martin Crantz et Michel Friburger — installent dans ses murs la première presse à imprimer de Paris et en sortent les Lettres de Gasparino da Barzizza : la rue abrite ainsi la naissance de l'imprimerie parisienne. Quelques décennies plus tard, c'est Ignace de Loyola qui vient y étudier, entre 1533 et 1535, et y décroche son diplôme de maître ès arts avant de fonder la Compagnie de Jésus. François Villon, lui, logeait chez son tuteur Guillaume de Villon au n° 7 — c'est là qu'en 1456 il adopte définitivement le nom de son protecteur.
La rue vibre aussi aux secousses politiques. En 1848, la Sorbonne devient une ruche de clubs révolutionnaires : le Club du 2 Mars, particulièrement actif lors des journées de Juin, y tient ses réunions. Au tournant du XXe siècle, le n° 8 abrite la librairie anarcho-syndicaliste et le siège de la revue Pages libres, fréquentée notamment par Alphonse Merrheim ; au n° 16, Charles Péguy installe les Cahiers de la quinzaine, et Lénine vient y donner en 1903 des conférences sur la question agraire marxiste. En 1906, Marie Curie ouvre son cours à la Sorbonne — première femme à occuper une chaire dans cet amphithéâtre. En mai 1968, Daniel Cohn-Bendit et ses camarades transforment la cour en forum permanent : l'évacuation policière du 6 mai, puis la réoccupation immédiate, font de cette façade grise le symbole mondial de la contestation étudiante.