Au cœur de la rive gauche, la rue des Saints-Pères tire son nom d'une chapelle dédiée à Saint-Pierre — le « Saint-Père » — qui dépendait de l'hôpital de la Charité, fondé en 1606 par les frères de la Charité au numéro 39–45. Cette chapelle, transformée en clinique par le docteur Corvisart au début du XIXe siècle puis en école de médecine dans une salle désaffectée, a laissé son nom à l'artère entière, légèrement déformé par l'usage : on a dit « Saint-Père », puis « Saints-Pères » au pluriel. Avant cela, la rue s'était appelée tour à tour grand chemin de Saint-Père, chemin du Cimetière aux Malades, rue de la Maladrerie, rue des Jacobins Réformés ou encore rue de l'Hôtel-Dieu de la Charité — autant de noms qui disent la densité religieuse et hospitalière du lieu. Du côté nord, le couvent des Prémontrés réformés, fondé sous Anne d'Autriche en 1661, dont l'entrée de jardin subsistait encore au n° 11 selon Rochegude ; sa première pierre d'église fut posée en 1663 avant que la Révolution ne confisque l'ensemble.
La rue est aussi un territoire de l'insolite et de la mémoire vive. En 1688, au n° 48, un ancêtre du musée Grévin présentait des figures de cire, dont celle du Roi-Soleil. En 1745, depuis le toit du n° 2, un « homme-oiseau » tente de traverser la Seine en vol plané et n'en récolte qu'une jambe brisée. Parmi ses habitants : Saint-Simon, né au n° 44 en 1675 ; Juliette Récamier, qui y passa son enfance (n° 13, de 1777 à 1793) ; et François-Joseph Talma, qui y fit la connaissance de sa future femme Julie Careau chez la comédienne Louise Contat en 1780. Gustave Moreau naît au n° 7 le 6 avril 1826. Plus tard, Chateaubriand y tient un pied-à-terre (n° 63, 1811–1814) et le maréchal Augereau y réside au n° 44.
La rue vibre aussi d'idées neuves. En 1834, au n° 26, Pierre Leroux forge pour la première fois en français le mot socialisme dans son texte De l'individualisme et du socialisme — une adresse qui accueillit aussi, en 1843, la mort de Samuel Hahnemann, fondateur de l'homéopathie. En 1865, une librairie du n° 13 sert de point d'abonnement à La Tribune ouvrière, revue de l'Internationale. Côté sciences, c'est au n° 49 que Louis Pasteur communique en 1885 sa découverte du vaccin antirabique. Et côté arts, l'hôpital de la Charité vit mourir Édouard Manet en 1883 et Alfred Jarry en 1907 — deux fins radicalement différentes pour deux révolutionnaires de la forme.