Ouverte vers 1640 dans le faubourg Saint-Germain alors en plein essor, cette longue artère de plus d'un kilomètre porta d'abord le nom de rue de Bourbon, en hommage à la dynastie régnante. Le 27 octobre 1792, dans la fièvre révolutionnaire, le Conseil général lui substitua celui de rue de Lille — la ville du Nord venait de résister victorieusement à l'invasion autrichienne, et Paris tenait à saluer cet élan patriotique. Une décision ministérielle de 1830 confirma définitivement ce baptême républicain.
Avant même la Révolution, la rue concentrait une sociabilité d'Ancien Régime remarquable. Mme de Tencin y tenait, entre 1715 et 1740 environ, l'un des salons les plus courus du siècle ; Voltaire et une pléiade de philosophes y croisaient les beaux esprits du temps. Plus loin sur la même voie, Turgot, le grand ministre des finances de Louis XVI, mourait en 1781 au n° 121, et La Fayette, au n° 119-123, recevait les délégués américains — Jefferson, Franklin, Adams — tout en s'initiant aux séances de « magnétisme animal » de Mesmer. Condorcet résidait quant à lui au n° 71 pendant la Révolution. L'hôtel du n° 64 fut successivement le théâtre des dîners politiques de Mme de Staël sous le Directoire, puis, en 1871, le quartier général du général blanquiste Émile Eudes : c'est lui qui ordonna l'incendie du palais de la Légion d'honneur, premier monument à brûler lors de la Semaine sanglante.
Car la rue de Lille paya un lourd tribut à la Commune de Paris. Au n° 50, une barricade acharnée — immortalisée dans La Débâcle de Zola — résistait aux Versaillais. Au n° 60-62, le palais d'Orsay partait en flammes, incendié par des fédérés en retraite ; la Caisse des dépôts (n° 56) connaissait le même sort. Entre ces drames, la rue avait aussi abrité Stendhal (n° 69, de 1804 à 1807), le jeune Baudelaire (aux n° 1 et 73), Engels (n° 23, sous étroite surveillance policière en 1846-1847) et un Marx clandestin au n° 45 en 1849, revenu à Paris sous pseudonyme malgré son assignation à résidence en province. Une biographie de rue à nulle autre pareille.