Avant d'être une artère royale, la rue Saint-Antoine fut un chemin de boue. En 1180, un modeste pont de pierre — perrin, en vieux français — enjambait un ru aujourd'hui disparu sous les pavés ; de là son premier nom, rue du Pont Perrin. Ce fossé boueux, progressivement muré en égout, n'empêcha pas la voie de devenir l'une des plus passantes du Paris médiéval, axe naturel vers l'abbaye Saint-Antoine — dont elle tire son nom définitif — et bientôt vers la porte que Philippe Auguste fit bâtir dans son enceinte vers 1190.
C'est au carrefour de cette porte que l'histoire bascule d'abord. En 1358, Étienne Marcel, prévôt des marchands et chef de la révolte bourgeoise, est taillé en pièces à la porte Saint-Antoine — sans doute par des partisans du dauphin Charles — sans avoir pu livrer Paris à Charles le Mauvais comme on le lui reprochera. Peu après, Hugues Aubriot, prévôt de Paris bâtisseur, pose la première pierre de ce qui deviendra la Bastille, simple bastion de flanquement au départ. L'ironie du sort : Aubriot sera lui-même incarcéré dans sa propre forteresse pour impiété. La rue devient ensuite le théâtre d'apparat des rois : en 1559, Henri II dispute un tournoi à hauteur du n° 62 et reçoit dans l'œil la lance brisée du capitaine Gabriel de Montgomery — blessure mortelle. Catherine de Médicis, veuve éplorée, fera démolir le palais des Tournelles tout proche.
La rue Saint-Antoine, large et droite, est par excellence la rue des cortèges et des scandales. Au XVIIe siècle, l'église Saint-Paul-Saint-Louis (n° 101) dresse ses coupoles jésuites là où la Ligue avait jadis tenu ses réunions séditieuses. C'est dans un couvent voisin que repose Nicolas Fouquet, inhumé en 1681 loin de la splendeur de Vaux. À la Bastille voisine, Voltaire connaît deux séjours forcés — en 1717 puis en 1726, ce dernier consécutif à la bastonnade commanditée par le chevalier de Rohan-Chabot — avant que la forteresse n'engloutisse tour à tour l'Encyclopédie et ses libraires, des pamphlétaires, des abbés imprudents. Le 14 juillet 1789, c'est sur cette même rue que la foule remonte en triomphe les sept prisonniers libérés et la tête du gouverneur de Launay au bout d'une pique, tandis que Pierre-François Palloy organise aussitôt la démolition du symbole abhorré.