Peu de rues parisiennes peuvent se vanter d'avoir existé avant Paris elle-même. La rue Saint-Jacques suit le tracé de l'antique voie romaine qui remontait vers le sud depuis Lutèce, et le sol s'en souvient : au n° 163 bis, une inscription gravée « FDT » — fief des tombes — signale l'emplacement d'une nécropole souterraine utilisée par les premiers chrétiens à l'époque gallo-romaine. Vingt siècles de noms se sont ensuite superposés — grand'rue oultre ou rue outre Petit Pont, grand'rue Saint-Étienne des Grès, grand'rue Saint-Jacques des Prêcheurs — avant que la dénomination actuelle soit fixée en 1806. Le saint Jacques du nom vient d'une chapelle médiévale cédée au XIIIe siècle aux Dominicains, que Paris surnommera bientôt Jacobins, mot destiné à faire fortune.
Au Moyen Âge, la rue est déjà un théâtre politique. En 1306, Philippe IV le Bel fait pendre sept bourgeois à la Porte Saint-Jacques même, en représailles d'une insurrection contre sa politique de dévaluation monétaire — leçon de force brutale au débouché de la grande artère. Un siècle et demi plus tard, le jeune François Villon est recueilli par Guillaume Villon, chapelain de Saint-Benoît-le-Bétourné, quelque part entre les n° 46 et 50 ; et c'est sous les mêmes pierres que Jean de Meung, auteur de la seconde partie du Roman de la Rose, a demeuré entre 1270 et 1305. La rue est aussi un nœud de la grande migration vers Compostelle : en 1254, une commanderie des Hospitaliers de Saint-Jean-de-Malte s'installe au futur emplacement du n° 252 pour accueillir les pèlerins.
L'histoire moderne y est tout aussi chargée. En 1589, un moine du nom de Jacques Clément est hébergé rue Saint-Jacques avant de partir pour Saint-Cloud assassiner Henri III. En 1637, c'est Anne d'Autriche que l'on perquisitionne dans le même quartier, soupçonnée d'espionner pour l'Espagne ; l'année suivante, soulagée d'avoir enfin un héritier, elle fait élever ce qui deviendra le Val-de-Grâce. Au n° 123, le collège de Clermont — futur lycée Louis-le-Grand — voit défiler les destins les plus contraires : en 1775, le jeune Maximilien de Robespierre, 17 ans, récite sous la pluie un compliment en latin à Louis XVI fraîchement sacré ; vingt ans plus tard, le même bâtiment converti en prison du Plessis voit Gracchus Babeuf nouer les premières alliances de la Conjuration des Égaux. Verlaine et Rimbaud hanteront la rue à leur tour, ajoutant à ce palimpsexte leur propre chapitre incandescent.